1疾病概述
多指（趾）畸形是一种最常见的先天重复性四肢畸形，表现为一个或多个指（趾）全部或部分的重复发生。据中华人民共和国卫生部于年9月发布的《中国出生缺陷防治报告》中数据显示，我国多指（趾）围产期（监测期为孕满28周至出生后7天）出生缺陷发生率全国排名均为第2位（表1-1-1）［1］。据估计，多指（趾）畸形的发生率为5‰~19‰，其发病特点是男性高于女性，大致为5∶1；右手多于左手，比例为2∶1。轴后多指（趾）畸形的发生率高于轴前多指（趾）畸形［2-4］。多指（趾）畸形虽然不像遗传代谢性疾病、心血管畸形等那样容易危及患者生命，但严重影响患者的生活质量。
目前研究指出，多指（趾）畸形具有明显的常染色体显性遗传特征。基因分析已发现，虽然不同类型的多指（趾）畸形已明确了其各自的表达位点，但却涉及在肢体形成中产生作用的大量基因、蛋白质、及转录因子等。到目前为止，已确定引起先天性多指（趾）畸形的主要基因与胚胎发育和组织形态发生等相关途径有关。随着先天性多指（趾）畸形研究的进一步深入，很多研究中不断发现新的表型、致病基因及位点，对进行临床基因诊断具有很大的挑战。多指（趾）畸形具有显著的临床表型异质性，通常认为是遗传和环境共同作用的结果。有研究发现，多指（趾）畸形病例的临床表型在地域间存在异质性。在南美，轴后多指（趾）畸形患者在该群体中的比率占绝对优势，足部的轴后多趾多数表型为第五趾多趾，重复位置主要在远端指骨、中间指骨和近端指骨，并发现手部和足部多指（趾）畸形之间存在不同的致病途径。在美国，多指（趾）畸形病例中B型轴后多指（趾）畸形的发生概率最高，且该畸形主要发生在手部。当多指畸形发生在一只手上时，左手的发生概率高于右手。在巴基斯坦的研究发现，轴后多指（趾）畸形为主要临床表型，且A型轴后多指（趾）畸形居多［5］。中国人群中，有研究曾对收治的例非综合征型多指（趾）畸形病例进行回顾性分析，发现轴前多指（趾）畸形为主要表型，且以Ⅰ型表型为主；轴后以A型表型为主；轴前多指（趾）畸形多发生在右上肢，轴后多指（趾）畸形以下肢为主。
表1-1-1围产期出生缺陷发生率顺位（1/万）
2主要临床症状
目前，多指（趾）畸形最广泛采用的是Tentamy和McKusick的分类方法，按照受累指（趾）分为轴前（桡侧，preaxialpolydactyly-PPD）和轴后（尺侧，posteriorpolydactylyPAP）多指（趾）畸形两大类。形态学上存在两种类型的轴后多指（趾）畸形，即根据额外指（趾）发育的情况分为发育良好的“A”和发育不良的“B”。在A型中，额外指（趾）与第五或一个额外的掌（跖）骨相接，为显性性状遗传。在B型中，额外指（趾）生长不良，常见皮肤蒂形式，其遗传学更为复杂，外显率约为65%。有时A型和B型也在同一家族中发现。
轴前多指（趾）分为四型。Ⅰ型为拇指（趾）多指（趾），有一个或多个拇指（趾）二指（趾）节骨骼成分的重复，它的重复程度从仅有拇指（趾）尖端变宽伴轻微分叉到包括掌骨在内的完全重复。在许多人群中，这种多指（趾）畸形类型最为常见，其遗传学特点还不完全清楚。Ⅱ型为拇指（趾）三指（趾）骨多指（趾）畸形，拇指（趾）可并拢，掌骨正常，多指（趾）由远端指骨重复组成，呈现“鸭嘴”外观。Ⅲ型表型为食指（趾）多指（趾）畸形。Ⅳ型为多指（趾）并指（趾）畸形，在这种情况下，如果没有多指（趾）存在，并指（趾）也不会发生。目前所研究的多指（趾）畸形家系，大部分为常染色体显性遗传；也有少数以常染色体隐性遗传的方式传递。
除了上述独立的、非综合征型的各型多指（趾）畸形以外，在许多综合征中，典型的多指（趾）畸形也作为一部分症状而出现。如13三体综合征患者中75%伴有轴后多指，13q31-34区的三体或缺失，都会导致这个表型。Greig综合征中有伴颅面畸形的多指（趾）并指（趾）畸形；Pallister-Hall综合征的症状是伴多指（趾）并指（趾）畸形的下丘脑错构瘤；一种生长过度综合征伴多指（趾）并指（趾）畸形的出现；Ellis-WanCrefyeld综合征、Carpenter综合征和BardetBiedl综合征均以多指（趾）畸形为特征；CurryJones综合征、Opitz三角头综合征、Laurin-Sandrow综合征等也都伴有一定程度的多指（趾）并指（趾）畸形。在这些综合征中出现的多指（趾）畸形有的以常染色体显性性状出现，也有些以常染色体隐性遗传的方式传递。
3诊断
诊断主要依靠手、足的外部形态观察和X线摄片来确定并分型。对于较难分型的临床表型，可结合Sanger测序、芯片技术、全外显子序列分析等分子检测技术手段，检测致病基因突变，确定多指（趾）畸形的分型。
超声检查是目前胎儿肢体畸形最主要的产前诊断方法。但是，胎儿手足部畸形产前诊断漏检率较高，其原因是手是胎儿肢体中活动最频繁、姿势最丰富、最易受遮挡的部位，也是肢体畸形最易发生的部位。超声检查的基础是胎儿形态和结构的解剖学异常，较小的畸形如多指等，由于解剖学改变不明显以及受胎龄、胎儿体位与姿势等影响，较难进行准确的宫内诊断。由于胎儿在宫内没有固定的姿势，胎儿自身及医师操作等因素的影响，肢体畸形产前诊断率较低。文献报道，胎儿手足畸形在孕17~20周诊断符合率72.2%，但对于肢体末梢畸形，如多指（趾）等，目前检出率较低。因此，超声产前诊断虽具有无创、快速等特点，但超声诊断多指（趾）畸形因受仪器设备分辨率以及切面定位、胎儿宫内姿势以及超声诊断人员水平等限制，诊断率只能达到60%~70%。加之多指（趾）畸形表现程度差异很大，因而探讨基因诊断很有必要。
产前基因诊断可以结合家系情况和致病基因情况。在家系足够大且致病基因未知情况下，采用连锁分析、全外显子测序、芯片技术等确定胎儿基因型，同时需要获得准确的家系资料。在突变已知的情况下对胎儿直接进行突变检测仪确定胎儿基因型。两者经常联合使用以提高诊断准确率。
4致病机制
骨骼发育是胚胎发育中一个极其复杂的事件，它涉及不同时间、不同空间若干基因的先后表达以及这些基因间复杂而精确的相互作用。四肢在近远轴（proximaldistal，Pr-D）（肩至手）、前后轴（anterior-posterior，A-P）（拇指至小指）、背腹轴（dorsal-ventral，D-V）（手背至手掌）三个轴上的模式有不同特征，在胚胎四肢发育中的形成受不同信号分子网络调控。调控肢芽发育的各个轴向信号分子（AER-FGF，ZPA-Shh、BMP-Wnt7a）之间的相互作用，协调了肢芽在三个方向上的生长和模式发生。三个轴向发育机制的互相协调与控制才能保证肢翼的正常发育和成型。并不仅仅是A-P轴信号通路的异常可以导致多指（趾）畸形的发生，三个轴向发育信号通路网络中任何一个基因表达质或量的异常都可能会影响骨骼发育而导致多指（趾）畸形的发生，如AER区域的BMP7缺陷小鼠表现为轴前型多指（趾）畸形、AER-FGFs下游调控基因ETV4/5失活可导致轴前型多指（趾）畸形［6-14］。
5遗传咨询
多指（趾）畸形病例分为散发或家族遗传，其中家族遗传方式分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传，并以常染色体显性遗传为主。常染色体显性遗传：父亲或母亲是多指（趾）畸形患者，其子女的患病概率为1/2；常染色体隐性遗传：父母均为携带者，即携带有一个多指（趾）畸形致病突变位点的杂合子，其子女有1/4的风险患病，1/2的风险成为多指（趾）畸形致病突变携带者，并有1/4的可能性为不带有多指（趾）畸形致病突变的正常人；父亲或母亲为患者，其子女不会患病，但会成为致病基因突变的携带者。
非综合征型多指（趾）畸形可以通过外科手术进行矫正，但对多指（趾）畸形进行深入的分子机制研究，从而实现对其进行正确的诊断分类、出生缺陷筛查和遗传咨询具有重要意义。目前已经定位了一些与多指（趾）畸形相关的基因，这些基因主要集中在2号和7号染色体。另外，在13q21-q32和19p13-p13.2等区域也发现一些多指（趾）畸形致病基因。目前已了解到与肢端发育有关的致病基因大约有个，包括GLI3、ZRS、preZRS、ETV、TWIST1、
HAND2、FGFs、Gremlin、MSX1、ZIC3、SHH、LMBR1/C7orf2、LMBR2、HOX、EN2（EN-GRAILED2）、FGFR、RAR（retinoicacidreceptors）、WNT（wgandint）、BMP（bonemorphogeneticprotein）等。
来源：今日遗传咨询
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